隨著研究的進(jìn)展，我們正在加深對大腦如何工作以及與精神健康狀況相關(guān)癥狀如何發(fā)展的理解。^2?通過對大腦的這種更深入的了解，我們現(xiàn)在可以更好地破譯共同影響行為的相關(guān)回路。為了更快地向患者提供新的治療選擇，勃林格殷格翰與范德比爾特大學(xué)沃倫神經(jīng)科學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心（WCNDD）開展了合作，該中心在整合基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)與精神神經(jīng)疾病新轉(zhuǎn)化手段領(lǐng)域是全球領(lǐng)先的研究團(tuán)隊(duì)。

WCNDD主任Craig Lindsley說道：“范德比爾特開拓新方法的愿景和承諾與勃林格殷格翰的工作理念相一致。我們想要與一家為神經(jīng)科學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病搖旗吶喊的公司合作，希望該公司能夠堅(jiān)持相關(guān)項(xiàng)目的研究，直到結(jié)果顯現(xiàn)?！?/p>

神經(jīng)科學(xué)研究的本質(zhì)給創(chuàng)新者帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)，隨著許多制藥公司退出該領(lǐng)域，這一承諾變得更加重要。現(xiàn)實(shí)情況是，盡管近幾十年來技術(shù)的進(jìn)步和對大腦的了解不斷增加，但至少近25年來，精神疾病的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方法幾乎沒有改變。

開拓新目標(biāo)

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Craig Lindsley與2003年成立了該團(tuán)隊(duì)的WCNDD名譽(yù)主任Jeffrey Conn合作，著手建立一個(gè)平臺以探索調(diào)節(jié)神經(jīng)科學(xué)中關(guān)鍵受體的新方法。憑借在與制藥行業(yè)的合作中獲得的經(jīng)驗(yàn)，他們希望建立開發(fā)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）-細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的整合膜蛋白-變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的整個(gè)領(lǐng)域。WCNDD在揭示GCPR如何在突觸中發(fā)揮作用方面取得了快速進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注代謝型谷氨酸（mGlu）受體亞型。

共同的戰(zhàn)略愿景

勃林格殷格翰首席科學(xué)家Daniel Ursu回憶道：“當(dāng)你的目標(biāo)是在特別具有挑戰(zhàn)性的治療領(lǐng)域中找到同類首創(chuàng)新藥分子時(shí)，與該領(lǐng)域的世界領(lǐng)先研究團(tuán)體合作將是非常有意義的事。我們有一個(gè)共同的戰(zhàn)略愿景，即開發(fā)調(diào)節(jié)適應(yīng)不良大腦回路的藥物，以緩解神經(jīng)精神疾病的癥狀。”

2019年初，WCNDD和勃林格殷格翰宣布合作研究、開發(fā)和商業(yè)化針對不同GPCR的新型小分子，這些GPCR可以調(diào)節(jié)包括精神分裂癥在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病中發(fā)生改變的大腦回路。目前的精神分裂癥藥物可治療陽性癥狀（如幻覺），但會(huì)在整體上調(diào)節(jié)多巴胺，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。Lindsley解釋道：“對于可以治療精神分裂癥的陰性和認(rèn)知癥狀以及陽性癥狀的療法存在真正未被滿足的需求。他還補(bǔ)充道：“我們正在研究從根本上涉及代謝型谷氨酸受體的新機(jī)制，這些受體高度定位于大腦紋狀回路中，這意味著不會(huì)出現(xiàn)全局效應(yīng)。這應(yīng)該會(huì)改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，我們也有數(shù)據(jù)顯示認(rèn)知能力得到改善?！?/p>

Ursu指出：“GPCR的變構(gòu)調(diào)節(jié)提供了實(shí)現(xiàn)選擇性的可能。我們的目標(biāo)是選擇性地靶向大腦中表達(dá)的受體，作用于特定的回路，以治療特定患者群體的特定癥狀，也就是精神分裂癥。這與我們集團(tuán)采用精準(zhǔn)精神病學(xué)方法治療精神疾病的戰(zhàn)略非常吻合。”

信任和尊重是實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)展的推動(dòng)因素

共同目標(biāo)、相互信任和互補(bǔ)的專業(yè)知識促進(jìn)了快速進(jìn)展的實(shí)現(xiàn)。Lindsley回憶道：“在任何合作開始時(shí)，總會(huì)有一段時(shí)間讓人們互相了解，并嘗試一起工作。關(guān)鍵是我們都想盡快找到理想的候選產(chǎn)品。”

勃林格殷格翰高級首席科學(xué)家Henning Priepke解釋道：“Vanderbilt團(tuán)隊(duì)中許多人經(jīng)驗(yàn)豐富，這意味著他們了解分析化合物需要什么，包括在藥代動(dòng)力學(xué)方面。因此，在很多方面，我們都有著共同語言，這有助于我們規(guī)劃如何前進(jìn)?！?/p>

Lindsley認(rèn)為，科學(xué)家之間迅速建立的信任和尊重，以及有效的共同領(lǐng)導(dǎo)，對于推動(dòng)研究進(jìn)展至關(guān)重要。值得注意的是，該團(tuán)隊(duì)在新冠疫情爆發(fā)前只見過兩次面?！氨M管無法見面，但合作成效卻驚人的好。我們真正實(shí)現(xiàn)了思想的多元化。這正是實(shí)現(xiàn)這些具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)所需要的。”

Lindsley認(rèn)為，這種多元化推動(dòng)了解決這一過程中相關(guān)挑戰(zhàn)的創(chuàng)新方法。“這不僅僅是業(yè)界和學(xué)術(shù)界之間思想的多元化。這也是一種文化，融合了美國和歐洲的科學(xué)思想。我們討論并提出兩全其美的解決方案。”

Ursu對此表示同意，他說道：“分享我們的想法并找出最佳方法非常值得嘗試，這有助于更快地實(shí)現(xiàn)進(jìn)展。如果我們獨(dú)自工作，也就永遠(yuǎn)無法通過共同努力，將不同的想法和概念融合在一起。”

這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)緊密合作，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列針對選擇性谷氨酸受體的新型變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些新化合物已在臨床前行為模型中顯示出功效，目前最具前景的藥物正在向臨床開發(fā)方向發(fā)展。

展望未來

Lindsley說道：“通過這一合作，兩個(gè)組織各展所長，凝聚團(tuán)隊(duì)力量打造了一支首創(chuàng)新藥項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，成員們致力于為我們面臨的復(fù)雜挑戰(zhàn)尋找解決方案。”他認(rèn)為正在進(jìn)行的工作具有極高的質(zhì)量和科學(xué)深度，將為如何盡最大可能造福患者提供明確的答案。“我們的合作對于推進(jìn)整個(gè)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展和造福神經(jīng)精神疾病患者非常重要。歸根結(jié)底，無論我們成功與否，我認(rèn)為我們正在做的工作都很重要。這非常令人激動(dòng)?！?/p>

參考文獻(xiàn)

1. World Health Organization Fact Sheet – Mental disorders 2019.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders
2. Roiser, J. What has neuroscience ever done for us? The Psychologist. 2015; 28; 284-287. Available at:https://thepsychologist.bps.org.uk/volume-28/april-2015/what-has-neuroscience-ever-done-us