2023年9月13日，勃林格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗劑brigimadlin（BI 907828）Brightline-2試驗(yàn)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE,NMPA）臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)brigimadlin治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性、MDM2擴(kuò)增、TP53野生型膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實(shí)體瘤患者的IIa/IIb期、開放標(biāo)簽、單臂、多中心試驗(yàn)。這是勃林格殷格翰針對(duì)MDM2-p53拮抗劑在去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的臨床研究之外，針對(duì)其他瘤種的全新探索。

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膽道系統(tǒng)惡性腫瘤（BTC）是一類起源于膽道上皮細(xì)胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病；BTC發(fā)病率較低，約占消化道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大肝膽惡性腫瘤^[1]。絕大多數(shù)BTC患者在明確診斷時(shí)已進(jìn)入晚期階段而無法進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。目前，多種治療手段被運(yùn)用于晚期BTC患者的系統(tǒng)治療中，但療效大多欠佳，所以探索新的更有效的治療方式對(duì)BTC的治療仍十分重要。

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隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來以及從分子層面對(duì)BTC的深入認(rèn)識(shí)，針對(duì)不同人群、不同亞型的BTC患者選擇特異性治療方案是未來治療方法的關(guān)鍵所在。約5%～8%的BTC患者中存在MDM2擴(kuò)增且TP53野生型。除了BTC以外，MDM2擴(kuò)增還發(fā)生在胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中，因此brigimadlin或能夠成為由MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的泛瘤種治療策略。

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MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是一種新型小分子，可抑制TP53與其負(fù)調(diào)控物MDM2之間的相互作用。抑制這種蛋白－蛋白相互作用可使TP53穩(wěn)定繼以誘導(dǎo)目標(biāo)基因，從而導(dǎo)致具有TP53野生型狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期停滯或凋亡。

此前兩個(gè)I期研究（1403-0001,1403-0002）探索了brigimadlin±ezabenlimab（BI-754091，PD-1抑制劑）的初步療效，在多種實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤活性，尤其在膽道癌患者中觀察到優(yōu)異的臨床療效^[2]。

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隨著此次Brightline-2臨床試驗(yàn)的正式批準(zhǔn)，brigimadlin在包括BTC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤治療中的安全性和有效性將得到進(jìn)一步驗(yàn)證，brigimadlin或能成為MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的一種可行的治療選擇，為這部分人群提供更多的治療機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，brigimadlin一線治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期全球多中心臨床試驗(yàn)Brightline-1試驗(yàn)正在積極開展中，有望為這部分難治、罕見瘤種患者帶來全新希望。

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勃林格殷格翰大中華區(qū)研發(fā)和醫(yī)學(xué)部高級(jí)副總裁張維博士表示：“MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是勃林格殷格翰在腫瘤領(lǐng)域重點(diǎn)布局的在研產(chǎn)品之一, 很高興看到該產(chǎn)品在膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實(shí)體瘤IIa/IIb期臨床試驗(yàn)在中國(guó)獲批。Brightline-2臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，標(biāo)志著brigimadlin有望變革由MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的治療。我們高度重視中國(guó)腫瘤患者的治療需求，將持續(xù)推進(jìn)‘中國(guó)關(guān)鍵（China Key）’項(xiàng)目，與全球‘零時(shí)差’開展研發(fā)計(jì)劃與臨床試驗(yàn)，并不斷優(yōu)化腫瘤治療方式，努力開發(fā)創(chuàng)新療法，為中國(guó)以及全球腫瘤患者提供更安全、高效、和精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法?！?/span>

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【參考文獻(xiàn)】：

[1] 朱行伍,邱麥軒,李靜.晚期膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫治療進(jìn)展[J].臨床外科雜志,2022,30(11):1098-1100.

[2]Goyal L, Harding J J, Ueno M, et al. A phase IIa/IIb, open-label trial of BI 907828, an MDM2–p53 antagonist, in patients with locally advanced/metastatic biliary tract carcinoma or pancreatic ductal adenocarcinoma: Brightline-2[J]. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS4179-TPS4179.